神经母细胞瘤

神经母细胞瘤

概述

生长于身体多个部位交感神经组织的癌症

症状与肿瘤发生部位相关

5岁以下儿童好发，尤其是2岁以下的婴幼儿

总体来说，该肿瘤恶性程度高

疾病定义

神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）发病率并不高，但却是婴儿最常见的肿瘤，也常见于儿童。该病是由身体多个部位的未成熟神经细胞发展而来的一种癌症，通常起源于腹部或胸部的交感神经，最常起源于肾上腺。

不同疾病起源及扩散部位的患者会表现出不同症状，如腹胀、腹痛、便秘或腹泻、呼吸困难、皮肤肿块、骨痛、疲乏等。

治疗上，根据病情轻重采取手术切除、化疗和放疗等，甚至还需要进行自体造血干细胞移植、免疫治疗等。总体上，该肿瘤恶性程度高，生存率低，但是1岁以下的、较早期的肿瘤患儿预后较好。

流行病学

在美国，神经母细胞瘤占所有儿童癌症的6%。美国每年大约有800个新病例被诊断出来。根据监测、流行病学和最终报告（SEER），发病率约为每百万儿童10.54例。其他工业化国家的发病率似乎与美国观察到的相似。

国际报告显示，神经母细胞瘤的发病率在欧洲和北美的高收入国家最高，在非洲、亚洲和拉丁美洲的低收入国家较低，目前暂无比较详尽的亚洲相关数据。

80%的患者在诊断时小于5岁，诊断年龄中位数为19个月。该病好发于5岁以下的儿童，尤其是2岁以下的婴幼儿，在10岁以上的人群中较为罕见。

疾病类型

目前，国际上神经母细胞瘤的分期有两个系统：国际神经母细胞瘤风险组（INRG）的分期系统和国际神经母细胞瘤分期系统（INSS）。通常来说，在患者进行手术前，医生会通过INRG的标准来进行分期，而术后则根据INSS的标准进一步确定分期。

INRG分期

INRG主要根据影像学（如B超、CT、磁共振成像等）定义的相关危险因素来对神经母细胞瘤进行分期，分为如下几期。

L1期

仅在原发部位有肿瘤，且无影像学定义风险因素。（影像学定义风险因素是一系列通过影像可见的风险因素，比如肿瘤是否围绕动脉、是否浸润临近的软组织和器官等。）

L2期

无远处转移，存在影像学定义风险因素。

M期

有远处转移（MS期除外）。

MS期

患者确诊年龄小于18个月，肿瘤仅转移至肝脏、皮肤或骨髓（受癌细胞侵犯的骨髓细胞不超过10%）。

INSS分期

INSS则根据肿瘤可以手术切除的程度，将神经母细胞瘤分为如下几期。

1期

肿瘤可通过手术完全切除（但在显微镜下，术后组织边缘仍可能发现少量残留癌细胞），且没有扩散到附近的淋巴结（但可能已侵犯到被肿瘤包围的淋巴结）。

2A期

肿瘤只在原发部位有局部发展，但由于肿瘤的大小、位置或与其他器官相邻等因素，手术无法将肿瘤完全切除。肿瘤没有扩散到附近的淋巴结（但可能已侵犯到被肿瘤包围的淋巴结）。

2B期

肿瘤只在原发部位有局部发展，但不一定能够通过手术完全切除。肿瘤在已转移到身体同侧的淋巴结中，但还未转移到身体对侧的淋巴结中（即转移未越过脊柱中线）。

3期

肿瘤还没有发生远处转移，但符合以下条件之一：肿瘤已经越过脊柱中线，并且无法通过手术切除，可能已经扩散到附近的淋巴结；或肿瘤仍然在原发区域，但对侧淋巴结有转移；或肿瘤原发于身体的中线部位，并向两侧扩散，无法通过手术切除。

4期

肿瘤已经转移到身体远处的淋巴结、骨髓、骨、肝脏或其他器官（4S期除外）。

4S期

患者确诊年龄小于1岁，肿瘤仅在局部发展，但在特定部位（如肝脏、皮肤、骨髓等）发生了转移，没有骨转移。若是发生了骨髓转移，受癌细胞侵犯的骨髓细胞不超过10%。

风险分级

目前神经母细胞瘤的风险分级主要依据INRG的分期标准，可以分为如下几个风险等级。

极低危

INRG分期L1或L2期，组织学检查显示为即将成熟的神经节细胞瘤或混杂节细胞性神经母细胞瘤。

INRG分期L1期，无MYCN基因扩增。

INRG分期MS期，患儿确诊年龄小于18个月，无11q染色体畸变。

低危

INRG分期L2期，患儿确诊年龄小于18个月，无11q染色体畸变。

INRG分期L2期，患者确诊年龄大于18个月，组织学检查显示为分化的神经母细胞瘤或结节型节细胞性神经母细胞瘤，无11q染色体畸变。

INRG分期M期，患儿确诊年龄小于18个月，无MYCN基因扩增或染色体超二倍性。

中危

INRG分期L2期，患儿确诊年龄小于18个月，可能有MYCN基因扩增或11q染色体畸变，但不同时具有二者。

INRG分期L2期，患者确诊年龄大于18个月，组织学检查显示为分化的神经母细胞瘤或结节型节细胞性神经母细胞瘤，有11q染色体畸变。

INRG分期L2期，患者确诊年龄大于18个月，组织学检查显示为未分化或分化差的神经母细胞瘤或结节型节细胞性神经母细胞瘤。

INRG分期M期，患儿确诊年龄小于18个月，染色体倍性正常（二倍体）。

高危

INRG分期L1或L2期，有MYCN基因扩增。

INRG分期M期，患儿确诊年龄小于18个月，有MYCN基因扩增。

INRG分期M期，患者确诊年龄大于18个月。

INRG分期MS期，患儿确诊年龄小于18个月，有11q染色体畸变或MYCN基因扩增。

病因

一般来说，癌症始于基因突变，当癌细胞生长失控后，累积的异常细胞会形成肿块，也就是肿瘤。神经母细胞瘤始于非常早期的神经细胞，称为成神经细胞。

基本病因

神经母细胞瘤始于成神经细胞，这种细胞是在胎儿发育过程中生成的一种未成熟的神经细胞。

随着胎儿成熟，成神经细胞最终变为神经细胞、纤维以及组成肾上腺的细胞。

大多数成神经细胞在胎儿出生时会成熟，发育为神经细胞。但也有一些新生儿中存在少量未成熟的成神经细胞。

大多数情况下，这些成神经细胞会随着婴儿神经系统的成熟而发育成为神经细胞。但是在患病的婴儿中，突变的成神经细胞无法正常成熟，而是不断生长分裂，最终导致神经母细胞瘤。

诱发因素

研究表明，TP53、NRAS、BRCA2、PHOX2B和ALK等基因存在特定变异的人群，患神经母细胞瘤的几率更大。

目前尚不确定具体是什么原因导致神经母细胞瘤的初始基因突变。已知有神经母细胞瘤家族史的儿童可能更容易患上这种疾病，也通常会更早发病，但只有1%~2%的神经母细胞瘤患者有家族史，绝大部分神经母细胞瘤病例都不是由于遗传原因导致的。

症状

神经母细胞瘤的体征和症状因表现部位而异。常见症状包括腹胀、腹痛、便秘或腹泻、呕吐、体重减轻、厌食、呼吸困难、皮肤肿块、疲劳和骨痛，还有一些罕见症状，例如高血压（由肾动脉压迫引起）、慢性腹泻（继发于血管活性肠肽分泌）等。

典型症状

患者症状与神经母细胞瘤起源的部位、肿瘤大小、生长情况以及是否已经扩散相关。大约65%的肿瘤起源于腹部，胸部占15%~20%，其余15%源于不同部位例如颈部、盆腔等。

不同起源的神经母细胞瘤首发症状不同。

腹部起源的神经母细胞瘤

表现为腹胀、腹痛、腹部肿块或排便习惯变化，如腹泻或便秘。

胸部起源的神经母细胞瘤

可表现为气喘、咳嗽或呼吸困难等。

由于很多患者在就医时肿瘤已经扩散，所以也会表现出累及部位的相关症状。

此外，由于神经母细胞瘤通常起源于肾上腺，而肾上腺产生的激素，有助于控制心率，血压，血糖和身体对压力的反应方式，因此，神经母细胞瘤往往会刺激产生肾上腺素，使心率加快并引起焦虑。对于儿童尤其是幼儿来说，其表现为易激惹、爱哭闹、兴奋过度等。

伴随症状

其他眼部症状

延伸到颈部的胸部肿瘤可能使患者产生霍纳综合征。

其他皮肤症状

在神经母细胞瘤发生的最初几个月内，通常会在皮肤上看到蓝色或紫色的凸起，看起来像小蓝莓，这是癌症可能扩散到皮肤的迹象。该情况易于治疗，且一般会自行缩小或消失。

副肿瘤综合征

有些恶性肿瘤患者虽然肿瘤尚未发生转移，但肿瘤分泌的化学物质已经影响到了原发病灶之外的器官，即称为副瘤综合征。极少数神经母细胞瘤患者会出现眼球快速移动和协调困难、严重腹泻或高血压等。

就医

由于患者起病隐匿且症状多缺乏特异性，许多患者就医时已出现肿瘤转移。因此，对于儿童（尤其是5岁以下儿童），如出现不明原因腹痛、胸痛、皮下肿块、眼眶瘀青等症状时，可以由儿科医生接诊时考虑该疾病可能。

神经母细胞瘤很难做出早期诊断。当患者开始出现症状后，医生在积极进行病史问询及体格检查之外，主要依靠血尿液检查、影像学检查如胸腹部CT或磁共振成像（MRI）以及活体组织标本检查的方法确诊神经母细胞瘤。

通常满足以下两项标准中的一项即可确诊：

手术后获取明确的病理学诊断。

骨髓抽吸涂片和活检发现特异性神经母细胞，并且伴有血清特异酶（神经元特异性烯醇化酶）或尿液中儿茶酚胺代谢产物增高。

就诊科室

通过医院科室诊疗范围的具体情况可于儿科、儿外科或肿瘤科就诊。